Domenico estudou pintura e técnica do mosaico com o prestigiado pintor florentino Alesso
Baldovinetti, mas seu estilo denota também a influência de outros renascentistas
italianos como Giotto, Masaccio, Andrea
del Castagno e Andrea del Verrochio.
Com exceção do período em que trabalhou em
Roma para o Papa Sixto 4º, sempre viveu em Florença, onde se transformou em um dos
principais mestres da escola florentina.
Sua capacidade de observação, a solidez de
sua pintura e seu estilo antiquado atraíram comerciantes florentinos mais conservadores,
que se passaram a ser clientes habituais.
Não foi um inovador, mas levou o realismo à
sua máxima expressão no Século 15, transformando-o numa das características dominantes
dessa escola. Realizou afrescos e quadros de temática religiosa, aos quais aproveitava
para incluir cenários florentinos conhecidos, assim como retratos e personagens
contemporâneos, vestidos com trajes da época.
Tornou-se célebre sobretudo por seus
afrescos, entre os quais se destacam A Vocação de São Pedro e Santo André
(1481-1482), sua obra prima, História e São Francisco (1485), Lenda da Virgem
(?) e História e São João Batista (1485-1490).
Também pintou retábulos, entre os quais se
incluem A adoração dos pastores (1485) e A coroação da virgem
(1490-circa). Dentre os quadros de cavalete, todos em têmpera, estão A adoração dos
magos (1487) e Ancião com criança (1480).
Um de seus principais discípulos foi o famoso
artista do Renascimento italiano, Michelangelo Buonarroti. Domenico, freqüentemente,
trabalhou em conjunto com seus irmãos Benedetto e David.
Seu filho Ridolfo Ghirlandaio, também pintor, foi discípulo
do florentino Piero di Cosimo e de seus dois tios, tornando-se um excelente retratista.
